行業洞見 | adc藥物cmc研發的挑戰和策略
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adc相關的研究背景
抗體偶聯藥物（adc）作為“魔術子彈”最典型的應用方式，經過一百多年的研發和技術迭代，最終實現了概念驗證，特別是在近三四年內，已有數個adc藥物連續獲批，充分證明“魔術子彈”的概念真正走到了現實世界中。近幾年，關於adc的交易和併購金額都非常龐大，可見adc市場的火熱程度，隨之也有越來越多的創新藥企投入到adc研發熱潮中。adc藥物是大分子抗體藥物和小分子化學藥物的結合，兼具複雜性和多樣性，其研發、生產及質量控制等方面均面臨挑戰。
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adc偶聯開發的挑戰和策略
adc相較於傳統的化學治療藥物，其優勢在於治療窗口。正是由於adc具有靶向單抗，得以實現靶向治療。同時因為靶向性，可以採取活性或者是腫瘤細胞毒性非常強的小分子，作為payload，組合進行應用，使得adc的治療窗口非常大。
依照治療窗口的大小，可將adc的研發歷程分為數個代次。以最早的隨機偶聯為第一代，其工藝或linker尚處於不成熟階段；後以t-dm1為代表，以實體瘤靶向的adc-kadcyla獲批上市開始，真正把adc做成了藥物，至此kadcyla被認為是第二代adc技術；此後，adc研發有了整體均一性、親水性的增強，以及整體adc分子的穩定性提升等諸多方面的質量改進，均可劃為第三代或者是下一代adc技術，其關鍵變化實際上是治療窗口的進一步增大。
針對不同的偶聯技術，下一代adc可以分為兩大類，分別是基於天然抗體進行的adc分子設計，以及基於工程化改造抗體。其中，基於天然的抗體，也可以設計構建均一化或者是定點偶聯的adc。天然抗體中常見的偶聯位點包括鏈間二硫鍵、igg抗體保守的n糖基化位點、具有活性反應側鏈的賴氨酸等，均可用於定點偶聯或是均一化adc偶聯位點的設計。如半胱氨酸可以形成二硫鍵橋接，連滿dar8，通過不同的工藝優化，可以實現輕重鏈間的二硫鍵的偶聯。針對賴氨酸，也可以通過親和肽，或可逆反應的巧妙設計來進行設計，如linchpins分子結構，通常需要考慮整體溶劑可接觸表面的情況，以及pka的具體微環境變化，來設計定點偶聯的方式。針對其他氨基酸殘基，同樣可以做一些定點偶聯的設計。
此外，可以對抗體進行工程化改造。基於工程化改造的抗體，也有相應定點偶聯的adc技術湧現。如通過定點突變的半胱氨酸或非天然氨基酸，插入一段特定酶可識別的底物序列，均可實現定點偶聯，解決更加均一化的adc產物的設計問題。針對均一化和定點偶聯的adc技術，有一些典型工藝路線，通常拿到抗體會進行一些相應的修飾或者是功能化的激活。接下來通常會配合一些可選的buffer change或者是純化的步驟，然後進行偶聯和後續的純化工藝。不同的偶聯方式，會對應不同的工藝流程。
在adc工藝開發的過程中，面臨諸多挑戰。例如要考慮抗體對有機溶劑的耐受性與小分子的穩定性，在反應過程中，還要考慮整體反應温度、反應時間，以及雜質的去除等。
在adc藥品的生命週期中，工藝開發一直存在。從最初為非臨牀與早期臨牀樣品的製備，到晚期臨牀需要的更大規模的生產，以及後續工藝表徵與工藝驗證以實現真正的商業化生產，工藝開發伴隨着adc生命週期的不同階段，會有不同規模的對應需求。
工藝開發也要緊緊圍繞着相應的關鍵質量屬性去開展。建立起工藝和質量之間的相關性，才會真正地對藥物的藥學研究有深刻的理解。
adc結構複雜，adc質量相關的表徵研究也十分複雜，需要應用多種生物物理或生物化學的分析技術。從另一角度來看，adc分子結構複雜（包含單抗、linker和小分子payload），工藝流程長（包括單抗原液生產、adc的偶聯和製劑生產），所以從供應鏈的角度來評測，adc的供應鏈長且複雜。如果在同一場地或者是集中一地完成adc研發與生產全流程，可以提升效率，降低管理風險。
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taa013案例分享
taa013是一種靶向her2偶聯dm1的adc，由東曜藥業自主研發。taa013的單抗、adc偶聯和製劑的研發生產，均在東曜一體化和一站式平台完成。
在具體的工藝開發過程中，我們選擇了兩步法偶聯工藝。首先將smcc linker與曲妥珠單抗偶聯；之後偶聯上dm1小分子，最終生成t-dm1。
在質量分析過程中，我們發現分子主峯旁多出一個200 da左右的“空載linker”。針對空linker產生的原因，我們提出兩種可能性，一是linker發生了水解，沒有偶聯上小分子；二是可能生成了偶聯副產物。經過深入分析，發現在taa013的工藝開發中，偶聯副產物是產生“空載linker”最主要的原因。針對工藝相關雜質，我們通過還原ce進行相應質量控制。在工藝放大的過程中，我們在小試、中試和商業化規模中，都做到了相應的質量控制，並且進行了不同規模間的相似性比對研究.
taa013和kadcyla的偶聯位點是相似的，藥物分佈也非常相似。這一案例證明，工藝開發和質量分析關係非常緊密，並且在研發過程中能夠相互支持驗證。
東曜藥業adc平台
東曜藥業擁有領先的集單抗和抗體偶聯藥物（adc）與一體的完整產業平台，我們已建成符合gmp標準的adc中試及商業化生產車間，配備oeb-5級別隔離器，並佈局兩台20平米的凍幹機，屆時產能可達5萬瓶/批。
至今，東曜藥業已成功助力多個adc項目順利開展，包含ⅰ期和ⅲ期臨牀項目，憑藉先進的偶聯核心技術和adc分析技術優勢、經驗證的質量管理體系和符合gmp標準的商業化能力，向小九体育直播的合作伙伴提供值得信賴的一站式cdmo服務，賦能adc藥物開發生產。